Sotto il pontificato di Nicolò III (1280-1285) il castello di Morlupo fu ceduto dai benedettini al Conte Gentile di Bertoldo Orsini e il figlio Romano lo assegnava nel 1293 in sopraddote alla moglie Anastasia di Guido di Monfort.

Nella metà del 300 Morlupo e Monte La Guardia erano tassati per 15 rubbia di sale a semestre, cioè la popolazione castellana si aggirava su 650 anime. L'onerosa tassa del sale restò invariata fino al 1423, anno delle diffidie e dell'assedio contro Morlupo. Dopo averlo occupato Martino V fece distruggere il castello nel 1425 per essere Morlupo diventato rifugio del ribelle Nicola Orsini di Bertoldo, come accadde per Mugnano di Ulisse Orsini, anche lui ribelle alla Chiesa.

Riabilitata la popolazione, che ebbe la riduzione della tassa sul sale di 5 rubbia, il castello di Morlupo "inhabitatum" passò nel 1426 ai Colonna per 10 mila fiorini d'oro. Nel 1432 Gentile Orsini, fratello di Nicola recuperava Morlupo e Monte La Guardia. L'anno seguente però i Colonnesi fecero saccheggiare e bruciare da Nicolò Fortebraccio il "bastione di Monte La Guardia".

Il bastione di Monte La Guardia, la "Stadio ad Vicesimum", fu ricostruito da Virginio Orsini e nelle lotte tra i Colonna e gli Orsini del 1485 restò nuovamente danneggiato.

Pio II concedeva al Popolo di Morlupo, nel 1463, la grazia sul debito del sale arretrato e la riduzione dalle 10 rubbia semestrali a sole 5. Il Conte di Pitigliano Nicolò III Orsini, dopo aver ricostruito la torricella di ponente e il loggiato che guarda la platea, dove si ammirano vari suoi sistemi personali, nel 1468 promulgò un nuovo Statuto di Morlupo e perorò nel 1494 la fondazione del convento francescano di S. Maria Seconda, incorporando l'antico romitorio dei Clareni, attivato per la magnanimità dell'arcivescovo di Nicosia, mons. Aldobrandino Orsini fu Nicolò, nel 1525.

Il feudo di Morlupo restò agli Orsini di Pitigliano fino al 1613. Antimorsini, barone romano dei conti di Pitigliano, dopo aver ricostruito la facciata della chiesa di S. Giovanni Battista nel 1593 e la nuova porta castellana nel 1598, con contributo della Comunità, si vede costretto a vendere Morlupo per scudi 96 mila al card. Scipione Borghese, con atto del 2 aprile 1613, che lo cedette al cugino Marcantonio Borghese, principe di Sulmona, per primogenitura.